Sedan år 2008 är det obligatoriskt att i randomiserade studier undersöka kardiovaskulär säkerhet för glukossänkande läkemedel. Sedan dess har ett flertal studier på SGLT2*-hämmare och GLP1**-analoger visat på minskad kardiovaskulär risk vid typ 2-diabetes. Något av dessa läkemedel bör därför, om inte särskilda skäl föreligger, sättas in hos alla patienter med typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Samma rekommendation gäller vid hög kardiovaskulär risk i kombination med HbA1c över målvärde.

Vid hög kardiovaskulär risk och optimalt HbA1c är evidensläget oklart, men något av dessa läkemedel kan övervägas oavsett HbA1c-nivå, särskilt till personer med flera riskfaktorer. Välj av kostnadsskäl i första hand SGLT2-hämmare. Överväg GLP1-analoger före SGLT2-hämmare vid BMI > 35 där HbA1c-mål inte uppnåtts. (10)(11) 

* SGLT2 – Natriumglukostransportör 2

** GLP1 – Glukagonlik peptid-1-receptoranalog

Metformin minskar risken för mikro- och makrovaskulära komplikationer hos patienter med övervikt och nydiagnostiserad typ 2-diabetes, jämfört med enbart kostrådgivning. Läkemedlet bör rekommenderas alla patienter med typ 2-diabetes, där det inte finns kontraindikationer.(12)

Vid typ 2-diabetes och etablerad kardiovaskulär sjukdom eller hög riskprofil har SGLT2-hämmare stark dokumentation för att förebygga hjärtsvikt. SGLT2-hämmare har även bevisad nytta för behandling av hjärtsvikt, med och utan diabetes. SGLT2-hämmare bör erbjudas alla patienter med typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom samt övervägas vid hög kardiovaskulär risk.

(13)(14)(15)

SGLT2-hämmare har en vätskedrivande effekt, framför allt vid uttalad hyperglykemi, varför dosen av eventuella vätskedrivande läkemedel kan behöva reduceras.

Vetenskapliga studier visar att GLP1-analoger i injektionsform, men inte peroralt, minskar risken för totalmortalitet samt kardiovaskulär död hos patienter med typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom eller hög risk för sådan. I motsats till SGLT2-hämmarna har således flera GLP1-analoger dokumentation på minskad risk för stroke, men inte på minskad risk för hjärtsvikt.

GLP1-analoger bör, om inte särskilda skäl föreligger, erbjudas alla patienter med typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom, där behandling med SGLT2-hämmare ej tolererats eller bedömts som olämplig.

Om HbA1C-målet inte nås med metformin och SGLT2-hämmare vid hög kardiovaskulär risk bör GLP1-analoger läggas till behandlingen.

Vid uttalad obesitas och kardiovaskulär sjukdom kan GLP1-analog erbjudas som förstahandsbehandling.(16)(17)(18)(19)

Metformin har en god glukossänkande effekt och rekommenderas till personer med typ 2-diabetes och CKD med GFR > 30. Substansen utsöndras renalt och dosen måste därför reduceras vid sänkt GFR och ska inte användas vid GFR < 30.

SGLT2-hämmare har en måttlig blodsockersänkande effekt vid nedsatt njurfunktion men har visat sig minska risken för progress av CKD, hjärtsvikt och kardiovaskulär sjukdom hos patienter med CKD. Flertalet patienter med CKD bör därför behandlas med någon SGLT2-hämmare oavsett HbA1c-nivå. Den blodsockersänkande effekten avtar med sjunkande GFR och man avråder än så länge från insättning vid GFR < 20. Om patienten tolererar behandlingen väl finns det dock ingen anledning att avbryta den om GFR sjunker och blir lägre än 20.

Insättning av en SGLT2-hämmare åtföljs som regel av en lätt sänkning av GFR. Denna beror på förändrad renal hemodynamik vilken på sikt är gynnsam och den sannolika förklaringen till preparatens njurskyddande effekt.

RAS-blockad, statiner, metformin och SGLT2-hämmare är basbehandling hos flertalet personer med typ 2-diabetes och CKD. Vid behov av ytterligare blodsockerreglering är en GLP1-analog att rekommendera. Läkemedel ur denna grupp har visat en gynnsam effekt på progression av CKD liksom kardiovaskulär sjukdom. Dulaglutid, liraglutid och semaglutid doseras oberoende av njurfunktion (se avsnittet Avancerad njursvikt nedan). (21)

Utöver att sänka blodsocker har DPP4*-hämmarna ingen specifik njurskyddande effekt. Linagliptin kan ges utan dosanpassning medan övriga DPP4-hämmare måste reduceras vid GFR < 45. Av kostnadsskäl är sitagliptin att föredra. 

*DPP4 – dipeptidylpeptidas 4 

Vid denna funktionsnivå är metformin kontraindicerat. Njurarnas förmåga att eliminera insulin minskar. Samtidigt blir patienten mer insulinresistent. Nettoresultatet varierar men ofta får insulindoserna sänkas och läkemedel som ökar risken för hypoglykemi bör undvikas.

SGLT2-hämmarna har en blygsam blodsockersänkande effekt men njurskyddande egenskaper även vid denna funktionsnivå.

GLP1-analoger har en bra blodsockersänkande effekt men kräkningar, diarré och illamående är vanligt, vilket måste beaktas vid behandling av CKD-patienter med avancerad njursvikt där risken för malnutrition och hypoglykemier kan vara stor.

I Sverige är GLP1-analogerna inte godkända för användning vid dialyskrävande njursvikt. Off-label förekommer dock, speciellt till patienter där man eftersträvar god metabol kontroll och viktnedgång.

DPP4-hämmare kan användas vid alla nivåer av njursvikt.

Pioglitazone kan användas även vid avancerad njursvikt, men beakta risken för vätskeretention. Pioglitazone ska inte användas till dialyspatienter på grund av begränsad erfarenhet.

Såväl steroider som tacrolimus ingår i den immunsuppressiva standardbehandlingen efter en njurtransplantation. Dessa läkemedel är diabetogena och ett behov av glukossänkande läkemedel är vanligt. Njurtransplanterade patienter har exkluderats från flertalet kliniska prövningar och vår kunskap om långtidseffekter etc är mycket begränsad. En njurtransplanterad patient når sällan ett normalt GFR vilket måste beaktas speciellt vid behandling med metformin. SGLT2-hämmarna ökar risken för urogenitala infektioner och i väntan på kliniska prövningar bör preparatet därför användas med försiktighet till immunsupprimerade transplantationspatienter.

Hos personer med obesitas minskar metformin risken för hjärtinfarkt och död och rekommenderas därför som första behandlingsalternativ (25)

Når man inte HbA1c-målen rekommenderas i första hand tillägg av SGLT2-hämmare. I andra hand kan GLP1-analoger övervägas. SGLT2-hämmare är billigare än GLP1-analoger och har samma kardiovaskulära skyddande effekt. (26)

Den viktminskande effekten är i genomsnitt högre för GLP1-analoger än för SGLT2-hämmare. Därför kan man vid uttalad obesitas överväga att i första hand använda GLP1-analoger med hög viktreducerande effekt som tillägg till metformin. Semaglutid har mycket hög viktreducerande effekt medan dulaglutid och liraglutid har hög viktreducerande effekt. Övriga GLP1-analoger och SGLT2-hämmare har intermediär viktreducerande effekt (se sammanfattning glukossänkande läkemedel). Vid utsättande av dessa preparat ökar risken för viktuppgång. (2)(27)(1)(28)

När samsjuklighet med hjärt-kärlsjukdom, hjärtsvikt eller njursjukdom inte finns är rekommendationen att HbA1c bör sjunka mer än 5 mmol/mol på sex månader för SLGT2-hämmare respektive 10 mmol/mol för GLP1-analoger. Annars bör preparaten bytas ut till annan glukossänkande behandling.

Obesitaskirurgi kan övervägas om intervention av hälsosamma levnadsvanor och läkemedelsbehandling inte resulterar i viktnedgång. Kirurgi ökar chansen för remission framför allt hos personer med kortare diabetesduration (högst 5–8 år). Även om remission inte uppnås innebär metabol kirurgi ofta bättre metabol kontroll än läkemedelsbehandling (se Nationella riktlinjer för vård vid obesitas – Prioriteringsstöd till beslutsfattare och chefer 2023 (socialstyrelsen.se) (29)(30)(31)

Tirzepatid, en kombinerad GIP*- och GLP1-analog, är registrerat i Sverige men finns i skrivande stund inte på marknaden. Tirzepatidbehandling har visat mycket god effekt på HbA1c, samt en viktreduktion på 15–20 %. (32)

*) GIP= glukosberoende insulinotrop polypeptid

För personer med typ 2-diabetes utan övervikt finns det inte några tydliga vetenskapliga data kring vilken behandling som bör rekommenderas som tillägg till metformin, som utgör basbehandlingen om kontraindikationer ej föreligger. Valet är individberoende och görs utifrån behov av glukossänkning, samsjuklighet och kontraindikationer. (33)

Hos normalviktiga eller underviktiga personer med typ 2-diabetes är det i valet av behandlingen angeläget att utesluta att det föreligger insulinbrist, liksom att ta hänsyn till om det föreligger malnutrition på grund av ålder eller annan sjukdom.

Hos personer med typ 2-diabetes med måttlig hyperglykemi, där man vill undvika hypoglykemi och viktuppgång kan DPP4-hämmare vara ett alternativ. Generika sitagliptin och vildagliptin finns nu på marknaden.

SGLT2-hämmare har en medelhög till hög glukossänkande effekt och kan användas till normalviktiga individer, men ska undvikas som glukossänkande behandling till sköra äldre, personer med kakexi eller dåligt nutritionellt intag, liksom till personer där insulinbrist misstänks. Beakta det förhållandevis höga priset (jämfört med övriga perorala diabetesläkemedel).

SU*-preparat respektive repaglinid har en hög glukossänkande effekt. Här bör risken för utdragen hypoglykemi tas i beaktande, framför allt vid SU-behandling till mer sköra individer. SU-preparat främjar också viktuppgång.

*) SU - Sylfonylureid

Pioglitazon har en hög glukossänkande effekt. Det kan leda till viss viktuppgång. Här bör en risk för försämring av hjärtsvikt och en viss ökad risk för frakturer tas i beaktande.(34)

Till personer med uttalad hyperglykemi i kombination med malnutrition är ofta insulin ett värdefullt alternativ. Se i övrigt avsnittet om insulinbehandling nedan.

GLP1-analoger bör inte användas om viktnedgång ska undvikas. Dessa preparat är därtill de diabetesläkemedel som i dag är dyrast på den svenska marknaden och bör i första hand ges till dem som har störst förväntad nytta av dem.

Efter längre duration av typ 2-diabetes och för patienter som inte når målvärde av HbA1c behöver flera blodsockersänkande läkemedel kombineras. Alla läkemedel kan kombineras förutom GLP1-analoger och DPP4-hämmare, eftersom dessa grupper har samma verkningsmekanism via inkretinsystemet. Kombination av repaglinid, sulfonylureid och insulin bör också undvikas på grund av risk för hypoglykemi.

För personer där man inte når HbA1c-målvärdet bör DPP4-hämmare sättas ut då de enbart sänker glukos i måttlig grad. Däremot är det rekommenderat att fortsätta med (eller sätta in) GLP1-analoger, SGLT2-hämmare eller pioglitazon vid samtidig insulinbehandling, eftersom det förbättrar den metabola kontrollen och patienten ofta klarar sig med lägre insulindoser.

DPP4-hämmare ger en måttligt blodsockersänkande effekt utan risk för hypoglykemier och kan användas vid terminal njursvikt.

Repaglinid ger en kortvarig, måttligt blodsockersänkande effekt, men kan användas oberoende av njurfunktion. Preparatet är särskilt lämpligt för att sänka stigande postprandiella glukosvärden. Födointag i samband med medicinering bör dock säkerställas. Risken för hypoglykemi är kortvarig men ökar vid gravt nedsatt njurfunktion.

På grund av biverkningsrisk rekommenderas inte SGLT2-hämmare som glukossänkande läkemedelsbehandling till sköra äldre, men det kan vara motiverat vid andra indikationer. Till multisjuka men inte sköra individer kan SGLT2-hämmare användas med försiktighet. Vid ökad risk för urogenitala infektioner avråds från SGLT2-hämmarbehandling

Vid intorkning, svår sjukdom eller svält ska SGLT2-hämmarbehandling pausas för att undvika insjuknande i normoglykem ketoacidos.

Metformin kan vara riskfyllt till sköra äldre. En fördel med metformin är att det inte ger hypoglykemier, vilket dock bör balanseras mot risken för laktacidos orsakat av plötslig njurfunktionsnedsättning vid exempelvis intorkning.

Överväg alltid tillägg av insulin om det behövs för att uppnå individuellt glukosmål, vid symtomgivande hyperglykemi, vid uttalad njursvikt eller hos katabola patienter. Behövs insulin bör i första hand medellångverkande (NPH) insulin i en- eller tvådos användas. Används endos kan det med fördel ges på förmiddagen. Byte till långverkande insulinanalog bör ske vid misstanke om nattliga hypoglykemier. 

Använd kortverkande insulin och mixinsulin med försiktighet på grund av ökad risk för hypoglykemier.  

Ta regelbundna blodsockerkurvor vid insulinbehandling.

Läkemedelsbehandling av de mest sköra och sjuka äldre  

Metformin utövar sin glukossänkande effekt framför allt genom att minska glukosnybildningen i levern och genom att öka glukosupptaget i muskulaturen. Eftersom laktat är ett substrat för leverns glukosnybildning, kan alltför höga doser av metformin leda till laktatansamling med risk för den allvarliga biverkningen laktatacidos. (38)(39)

Metformin utsöndras genom njurarna, och nedsatt njurfunktion är därför en stark riskfaktor för metforminassocierad laktatacidos, särskilt vid metformindoser över 2 gram per dygn. Vid måttligt nedsatt njurfunktion ska metformindosen därför reduceras, och vid uttalat nedsatt njurfunktion är metformin kontraindicerat. (40)

Det är viktigt att informera patienter om att göra tillfälligt uppehåll med metformin i händelse av magsjuka, hög feber eller andra sjukdomar som medför risk för uttorkning och njurpåverkan. Gastrointestinala biverkningar är vanliga men kan ofta undvikas med god information och långsam upptrappning. Metforminbehandling kan även leda till sänkta nivåer av vitamin B12.

SGLT2-hämmare utövar sin glukossänkande effekt genom att blockera natrium-glukos-kotransportören SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2), vilket medför minskad reabsorption av glukos i proximala tubuli i njuren och ökad utsöndring av glukos i urinen.

SGLT2-hämmare förebygger kardiorenal sjukdom även hos personer med hjärt- och njursvikt som inte har diabetes, vilket sannolikt förklaras av andra verkningsmekanismer kopplade till minskad kardiell volymsbelastning och minskat intraglomerulärt filtrationstryck i njuren. (41)

Normoglykem ketoacidos, det vill säga ketonkroppsbildning som leder till metabol acidos trots normala eller endast lätt förhöjda plasmaglukosvärden, är en allvarlig biverkning som kan uppstå vid behandling med SGLT2-hämmare. Denna biverkning har beskrivits framför allt hos personer med typ 1-diabetes, och SGLT2-hämmare ska därför endast användas vid typ 2-diabetes. Risken för ketoacidos ökar också vid samtidig LCHF-kost. Risken för ketoacidos ökar vid sänkt plasmavolym på grund av ökning av katekolaminer, glukokortikoider och glukagon och därmed ökad ketonkroppsproduktion. (42)

Det är viktigt att informera patienter om att göra tillfälligt uppehåll med SGLT2-hämmare i händelse av magsjuka, hög feber eller andra sjukdomar som medför risk för ketoacidos. SGLT2-hämmare ska alltid sättas ut inför större kirurgiskt ingrepp.

På grund av ökad glukosuri medför behandling med SGLT2-hämmare ökad risk för genitala infektioner och urinvägsinfektioner.

GLP1-analoger utövar sin glukossänkande effekt genom att stimulera receptorn till glukagonlik peptid (GLP), vilket medför ökad frisättning av insulin, minskad frisättning av glukagon, förlångsammad magsäckstömning och dämpad aptit.(43)

DPP4-hämmare hämmar enzymet dipeptidyl-peptidas 4 (DPP-4), varvid nedbrytning av kroppseget GLP minskar.

Gastrointestinala biverkningar är vanliga vid behandling med GLP1-analoger. Den glukossänkande effekten är svagare för DPP4-hämmarna än för GLP1-analogerna, men biverkningsprofilen är mer gynnsam för DPP4-hämmarna.

Viktnedgång ses ofta vid behandling med GLP1-analoger medan DPP-4-hämmarna är viktneutrala.

Sulfonylurea (SU) utövar sin glukossänkande effekt på specifika receptorer i bukspottkörtelns betaceller, vilket stimulerar ökad insulinutsöndring. Repaglinid har liknande verkningsmekanism men kortare verkningstid. (44)(45)(46)

De viktigaste biverkningarna är hypoglykemi (vanligare av SU-preparaten än av repaglinid) som kan bli utdragen och kräva slutenvård. Både SU-preparat och repaglinid kan orsaka viktuppgång.

Pioglitazone hör till läkemedelsgruppen tiazolidindioner och utövar sin glukossänkande effekt genom att binda till och aktivera den nukleära receptorn PPARỿ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), varvid insulinresistensen minskar och det perifera glukosupptaget ökar. (47)(34)

Vid uttalad insulinresistens brukar därför pioglitazone ha en god glukossänkande effekt. Användningen begränsas dock av risken för vätskeretention och hjärtsvikt. En ökad frakturrisk finns också beskriven

Insulinbehandling ökar det perifera glukosupptaget och hämmar glukogenolysen i levern. Hypoglykemi och viktuppgång är de viktigaste biverkningarna.

Insulinbehandling vid typ 2-diabetes kan bli aktuellt:

• vid konstaterad eller misstänkt betacellssvikt
• då man inte når glukosmålen med övriga glukossänkande läkemedel
• under övergående period med symtomgivande hyperglykemi – då sätts NPH-insulin in till natten parallellt med förändring av ohälsosamma levnadsvanor och ökad peroral dos glukossänkande läkemedel, insulinet kan sedan fasas ut när glukosmålen är nådda
• under pågående kortisonbehandling – se separat avsnitt.

Som startdos av NPH-insulin brukar 0,1–0,2 E/kg kroppsvikt fungera bra. Insulin dosjusteras med 2–4 enheter 2–3 gånger i veckan utifrån fasteglukos. Vid ytterligare behov av blodsockersänkning eller vid höga postprandiella blodsockervärden kan man lägga till snabbverkande insulinanalog (insulin lispro/insulin aspart) till måltiderna, alternativ byta till mixinsulin i 2-dos.

Vid kortisonbehandling eller till sköra äldre bör NPH-insulin framför allt tas på morgonen.

Långverkande insulin glargin kan användas i stället för NPH-insulin vid nattliga hypoglykemier som kvarstår trots justerade insulindoser. Långverkande insulin degludek har inte visat några kliniska fördelar jämfört med insulin glargin. Insulin degludek är dessutom betydligt dyrare varför det inte rekommenderas som behandling till personer med typ 2-diabetes.

Utbildning av patienten i injektionsteknik, blodsockermätning, självtitrering av insulin och förebyggande samt behandling av hypoglykemi är av betydelse för god metabol kontroll och minskad hypoglykemirisk.

För flera insuliner finns billigare biosimilarer att välja jämfört med originalprodukterna.

Tirzepatid, en kombinerad GIP*- och GLP1-analog som är registrerad i Sverige men finns i skrivande stund inte på marknaden. Tirzepatidbehandling har visat mycket god effekt på HbA1c, samt en viktreduktion på 15–20 %. Verkningsmekanismen påminner om GLP1-analogernas, men denna grupp påverkar även GIP-receptorer. Precis som för GLP1-analoger är gastrointestinala biverkningar mycket vanligt förekommande.

*) GIP= glukosberoende insulinotrop polypeptid

(43)

De flesta blodsockersänkande läkemedel bedöms ha låg miljöbelastande effekt.  

GLP1-analoger bedöms inte ha någon miljöpåverkan på grund av deras peptidstrukturer.  

Glimepirid har mycket låg nedbrytningsgrad och risk för bioackumulering, framför allt ansamling i fisk finns. Repaglinid bedöms vara ett mindre miljöbelastande alternativ.  

För pioglitazon saknas miljödata.  

Läkemedel och miljö - Janusinfo 

För vissa insuliner finns pennor för flergångsbruk vilket är mindre miljöbelastande jämfört med engångspennor.